骨質(zhì)疏松是一種以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變，以骨形成（成骨）弱于骨吸收（破骨）作用所致�；颊叱掷m(xù)伴有骨骼疼痛、易骨折等特征，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，而絕經(jīng)后女性是骨質(zhì)疏松的高危人群。
甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）類似物是臨床上用于靶向成骨細(xì)胞（osteoblast）治療I型、II型骨質(zhì)疏松、雌激素缺乏的年輕女性和糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松癥的主要藥物。但是，激素類藥物仍然存在靶向不特意、高效能生物放大和激素間相互拮抗等缺點(diǎn)。
因此，研究人員也在尋找新型骨合成代謝制劑，替代受給藥最大療程限制的激素依賴類藥物。
盡管骨形成似乎只由成骨細(xì)胞介導(dǎo)，但是骨組織內(nèi)其他組織類型，如血管內(nèi)皮（vascular endothelium）或自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)（autonomic and sensory nerves）也為骨形成提供有利環(huán)境。于是，科學(xué)家們將目光鎖定在了成骨細(xì)胞與輔助細(xì)胞之間的交流通訊。
近年來有研究報(bào)道指出，一組名為“CD31hi, endomucinhi（CD31hiEMCNhi）”的血管內(nèi)皮細(xì)胞（或稱H型血管內(nèi)皮細(xì)胞）對(duì)骨形成起積極調(diào)節(jié)作用。但是，背后的機(jī)理還不得而知。
研究人員進(jìn)一步拓展了對(duì)骨形成微環(huán)境的認(rèn)識(shí)：發(fā)現(xiàn)了成骨細(xì)胞與骨血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的對(duì)話新機(jī)制，為骨代謝疾病的治療和藥物研發(fā)提供了新的思路和理論鋪墊。
課題組早期研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠Schnurri-3（shn3）基因?qū)е滦∈蟪晒羌?xì)胞活性增加，骨密度增大。表明銜接蛋白SHN3是成骨細(xì)胞激活的一個(gè)抑制因子。科研人員相信，shn3缺失小鼠是研究成骨細(xì)胞誘導(dǎo)其輔助細(xì)胞生產(chǎn)骨形成有利環(huán)境的理想模型。
在shn3缺失小鼠模型中，研究人員檢測(cè)到骨組織中H型血管內(nèi)皮細(xì)胞的SLIT3水平升高。缺失SLIT3，小鼠表現(xiàn)為骨髓H型血管內(nèi)皮細(xì)胞減少，基底骨量減產(chǎn)。
用人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）誘導(dǎo)分化成骨細(xì)胞（采用賽業(yè)生物公司研發(fā)的成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基），對(duì)晚期成骨細(xì)胞條件缺失shn3可以增強(qiáng)SLIT3表達(dá)，提高H型血管內(nèi)皮細(xì)胞水平。
在小鼠骨骼疾病模型中，研究人員為小鼠局部或全身注射SLIT3重組蛋白，小鼠表現(xiàn)出H型血管內(nèi)皮細(xì)胞增多、骨骼愈合加速，同時(shí)受絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥影響的骨流失得到緩解。
證明了外源補(bǔ)充SLIT3促進(jìn)骨折愈合的原理，這意味著靶向SLIT3途徑可作為針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、治療骨質(zhì)流失的新型藥物。鑒于越來越多證據(jù)表明，骨質(zhì)疏松癥可以聯(lián)合用藥以獲得最優(yōu)臨床結(jié)果，關(guān)于擴(kuò)大針對(duì)骨合成代謝途徑靶點(diǎn)的研究意義非凡。
由于SLIT3在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)目前尚不清楚，用藥劑量和給藥方式研究或?qū)⑦M(jìn)一步優(yōu)化SLIT3的療效。
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